神经生长因子（nerve gowth factor，NGF）于1953年被Levi-Montalcini等发现，属于神经营养因子家族，能够促进神经元的分化，维持神经元的存活，其发现是现代生物学发展的重要里程碑。为此，Levi-Montalcini等在1986年被授予诺贝尔生理或医学奖。
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NGF在体内以前体形式合成，前体氨基酸序列可分为信号肽和成熟肽。信号肽有助于蛋白分泌；成熟肽经进一步加工可生成具有生物学功能的NGF。NGF链内共有6个半胱氨酸残基，可对应形成3对链内二硫键，二硫键的形成是NGF具有活性的必要条件。自由的NH2末端为NGF结合受体所必需，而NGF-C末端112～115位残基的突变能够明显影响NGF结构的稳定性及NGF的活性。
NGF前体及NGF蛋白氨基酸序列
在哺乳动物体内存在4种神经营养因子，即NGF、BDNF、NT-3和NT-4／5，它们通过结合4种受体（p75NTR、TrkA、TrkB及TrkC）发挥作用。4种神经营养因子均可结合p75NTR受体， 却选择性地与Trk受体结合。NGF结合两种跨膜受体：酪氨酸激酶受体TrkA和肿瘤坏死因子受体p75NTR。TrkA是成熟NGF的高亲和力受体；p75NTR是成熟NGF的低亲和力受体。 TrkA受体通过PI3-Akt和Ras-MAP激酶途径促进神经突起的生长和存活。p75NTR受体通过神经酰胺、p53和JNK途径介导细胞凋亡。当TrkA与p75NTR共表达时，p75NTR能够增加TrkA受体对NGF的结合力，通过NF-kB和Rho信号途径促进神经突起的生长和存活；然而，如果NGF仅与p75NTR结合，会促进细胞凋亡。
神经生长因子及其受体相互作用类型
参与血管生成：内皮细胞与血管平滑肌细胞上有NGF受体，能与NGF结合；NGF还能促使细胞分泌VEGF。
NGF与免疫细胞功能：NGF促进B细胞、T细胞的增殖及IgM、IgA、IgG等抗体的生成，是记忆B细胞的自分泌因子。在中枢神经系统受损部位的NGF能协调神经细胞及免疫细胞，有助于神经系统的修复。NGF能促进肥大细胞分化及成熟等等。
NGF对不同类型细胞的影响
NGF影响神经内分泌：NGF抗体处理幼鼠，会导致甲状腺发育不全、神经内分泌免疫缺乏综合症；能通过钠离子通道的表达调控胰岛素分泌，对糖尿病导致的心脏类疾病具有保护功能。
NGF与自身免疫疾病：神经生长因子在急性和慢性疼痛中都起了关键作用，且会随着类风湿性关节炎，强制性关节炎，骨关节炎，间质膀胱炎的发展而增多。骨头的伤害感受器受体原肌球蛋白相关激酶A（TrKA）和因炎症介质刺激释放的肥大细胞受到到损伤或疼痛刺激，而释放神经营养因子β-神经生长因子（NGF），激活细胞内激酶信号通路，疼痛信号最终从外周传递至脊髓和脑部。Anti-NGF是治疗关节炎类疾病的潜在药物。而在神经系统中。NGF能防止自身免疫的发生，对神经系统疾病如老年性痴呆、脑发育不良、帕金森氏病等具有具有改善作用。
NGF功能复杂，协调血液循环系统、免疫系统、神经系统等系统间的相互作用，若其平衡被打破，则会导致内分泌失调、自身免疫病等。
NGF目前主要用于神经系统疾病的治疗。鼠NGF（mNGF）与人NGF（hNGF）同源性达90%，并且从鼠颌下腺中提取NGF的工艺比较简便，提取所得NGF活性较高，因此鼠NGF成为第一个上市的NGF，广泛应用于临床治疗视神经损伤以及促进神经损伤的恢复，疗效显著。礼来和辉瑞公司开发了tanezumab，是一种NGF抗体，能阻断神经系统对于痛觉的产生起到止痛作用，但其药物安全性仍受质疑，目前处于临床三期。
NGF为水溶性，且相对分子质量较大，在自然状态下几乎不能透过血脑屏障。目前上市的鼠颌下腺提取的NGF以肌肉注射方式给药，无法穿透血眼屏障和血脑屏障，用于治疗眼部疾病和中枢神经系统疾病。通过更改给药途径使NGF穿过血脑屏障和血眼屏障的研究主要如下：
其他给药方法还有：NGF-PBCA纳米粒、静脉快速滴注甘露醇可逆性暂时开放血脑屏障、NGF-脂质体、NGF滴眼液等
人NGF基因疗法临床试验：对于典型的中枢神经系统疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD），NGF是潜在的治疗药物。AD的发生会导致基底前胆碱能神经元的退变，降低皮质胆碱能神经递质的传递功能，而在基底核中，TrkA和p75NTR专有地存在于胆碱神经元，因此，可以通过NGF维持神经元的存活，增强皮质胆碱能神经递质的传递功能。
目前，被批准用于AD治疗的5种药品中，有4种为乙酰胆碱酯酶抑制剂，这些制剂只能促使极少数的AD初期患者改善认知能力；另外一种药物为NMDA受体非竞争型激动剂，通过NGF作用减少基底前胆碱能神经元细胞的死亡，也是治疗AD的一种途径，但是成熟的NGF蛋白不能通过血脑屏障，这是临床应用的一个障碍。
Mandel通过立体定位注射将表达人NGF的AAV2载体导入到基底核中，用于治疗AD，已完成Ⅰ期临床试验，正在进行Ⅱ期临床试验；通过长时间的研究表明，该方法比较安全，副作用小，临床研究中的AD患者的认知能力以及大脑皮质代谢均有改善，但是可能会存在局部NGF过量表达的潜在问题。
重组人NGF蛋白临床试验：重组人NGF用于治疗HIV引起的感觉神经病变的Ⅱ期临床试验结果显示，NGF能有效缓解神经性头疼。本次临床试验采取双盲法，但由于局部注射NGF引起的局部疼痛，导致39%的受试者破盲。
重组人NGF用于治疗糖尿病引起的神经病变的Ⅲ期临床试验，证明了重组人NGF的安全性，但却未能证明其有效性，最终宣告Ⅲ期临床试验失败。失败的原因可能是给药剂量不足，安慰剂起到了很好的作用，两次试验受试人群结构组成不同，以及注射用重组人NGF配方的区别等造成。
NGF的临床应用：鼠颌下腺提取的NGF能够有效治疗外周神经损伤，持续性角膜缺损、角膜溃疡、干燥性角膜结膜炎、白内障术后愈合、青光眼等，并成功治愈鼻咽癌放疗引起的放射性颞叶坏死。颅脑损伤 （traumaticbraininjury，TBI）是目前一种高发病率、高致残及高死亡的创伤性疾病，死亡率高达26%～50%。包括原发性和继发性颅脑损伤，目前医疗措施主要针对继发性颅脑损伤进行干预。大量临床试验均表明NGF在颅脑外伤治疗上有确切疗效。
NGF在神经系统疾病方面有广阔的应用前景，而NGF抗体是潜在的止痛药、治疗关节炎药物，市场容量巨大。生物技术及生物工程的发展，使得重组NGF可以大量生产，但其应用到临床还需继续研究。
参考文献
1. Skaper SD. Nerve growth factor: a neuroimmune crosstalk mediator for all seasons. Immunology. 2017 May;151(1):1-15.
2. 徐莉. 神经生长因子的研究进展. 中国生物制品学杂志2014年1月第27卷第1期
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