角质细胞生长因子（keratinocyte growth factor，KGF）又称FGF-7,是成纤维细胞生长因子（FGFs）家族成员之一，最早由Rubin等人于1989年从人胚胎肺成纤维细胞的培养液中分离纯化获得，分子量为26-28KD。KGF由多种来源的间质细胞分泌，作用靶细胞为上皮细胞，能促进上皮细胞的增殖和生长，与上皮创伤愈合、胚胎发育、肿瘤形成与发展、免疫重建等关系密切。下面我们将详细介绍KGF基因及蛋白信息、受体、信号通路、相关疾病及市场应用。
KGF基因及蛋白相关信息
KGF基因位于15号染色体（15q15-15q21.1），包括3个外显子和2个内含子；启动子区位于-225/+190区，具典型的TATA（31bp）和CCAAT（50bp），为顺式作用调控因子如IL6、毛喉素等提供结合位点，1503/-775区存在抑制因子的结合部位。人9号染色体上存在5个重复KGF基因序列，但是不能生成有功能的KGF蛋白；21号染色体上有KGF相似基因序列，功能不明。
KGF基因转录后可得到一个3.853kb的mRNA，翻译后生成由194个氨基酸组成的人KGF蛋白，可分为信号肽、成熟肽两部分。KGF信号肽部分存有与天冬氨酸结合的糖基化位点，KGF成熟肽与肝素、硫酸乙酰肝素蛋白多糖有高度亲和力。在大肠杆菌中过表达的重组KGF活性约为天然蛋白的10倍，可能与重组KGF未被糖基化有关。KGF肽链前23个氨基酸缺失不影响其促有丝分裂活性，而24-29段的氨基酸残基对其生物学活性有重要影响，KGF 122-132段是KGF受体的特异性结合位点。KGF属于FGF家族，又称FGF-7，与FGF其他家族蛋白的同源区域包括羧基端2/3 KGF编码片段；但KGF有明显的信号肽结构，这是FGF家族aFGF、bFGF等所不具有的。
KGF氨基酸序列信息
天然KGF的稳定性差于其他家族成员，活性易受环境影响，生物半衰期短，并且缺乏组织选择性。在50℃孵育10 min活性不受影响，60℃孵育10 min活性降低68%，100℃孵育3 min后则不能检测到活性。KGF在0.5 mol/L 乙酸中室温放置60 min，活性下降14%。KGF应用于创面，易受创面蛋白酶的影响，稳定性较差。
KGF受体及信号通路
KGF受体（KGF receptor，KGFR）是一种表达于上皮细胞的酪氨酸激酶受体，由FGF受体2（FGF receptor 2，FGFR-2）基因编码，为FGFR-2的剪接异变体FGFR-2-III b，是KGF惟一可结合的高亲和力受体。KGFR的结构包括细胞外段、跨膜区、细胞内段3部分。Miki等研究发现KGFR细胞外段除含有信号肽外，在N端大约50个氨基酸处包含3个免疫球蛋白样结构域，根据蛋白样结构域的不同又可分为两种，一种为在Ig I、Ig II结构域之间含有一段酸性氨基酸序列（主要是天门冬氨酸或谷氨酸），另一种不含Ig I和酸性氨基酸序列，但两种KGFR具有同样结合配体的能力，提示Ig I结构域并不参与配体结合。KGFR和FGFR-2是同一基因编码的不同产物，结构极其相似，但在Ig III羧基端的49个氨基酸处则有明显不同，决定了KGFR结合配体的特异性。
FGF与FGFR受体结合后激活的经典信号通路可分为3类：RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLCγ/PKC，参与细胞复制、分化、迁移等过程。KGFR信号通路有些与FGFR信号通路相同，如通过ERK/Runx2通路促进胚胎干细胞向成骨细胞分化，通过MAPK信号通路参与阿米母细胞瘤的复制，通过STAT11/IRF1（IRF2）信号通路上调IL-7的表达，通过PI3K及JNK/SREBP-1信号通路促进脂类合成等。
FGF-FGFR信号通路
KGF功能与疾病
KGF的表达仅限于间质细胞，而他的受体则是在上皮细胞中表达，承担间质细胞-上皮细胞间的信号传递功能。KGF作用于上皮细胞后能促进上皮细胞的增殖，KGF刺激角质细胞DNA合成的能力比转化生长因子TGF-α和表皮生长因子强2-10倍。鼠、猪、兔等皮肤损伤模型表明KGF在皮肤受损时表达量快速升高，促进上皮细胞增殖及皮肤上皮化，加强皮肤毛囊和皮脂腺的前体细胞增殖和分化。时间上来看，KGF在皮肤受损后维持7天左右，该时间段正是皮肤愈合时间，KGF受体KGFR则从皮肤受损的第8-9天开始快速转录翻译。此外，KGF在骨骼肌细胞、心肌细胞、卵泡、精囊腺、前列腺等发育过程中起着重要功能。
既然KGF特异作用于上皮细胞，那些与上皮细胞有关的疾病是否可用KGF或KGF抗体治疗呢？
KGF与肺水肿：肺水肿是指由于某种原因引起肺内组织液的生成和回流平衡失调，使大量组织液在很短时间内不能被肺淋巴和肺静脉系统吸收，从肺毛细血管内外渗，积聚在肺泡、肺间质和细小支气管内，从而造成肺通气与换气功能严重障碍。在临床上表现为极度的呼吸困难，端坐呼吸，发绀，大汗淋漓，阵发性咳嗽伴大量白色或粉红色泡沫痰，双肺布满对称性湿啰音。高血压、心肌梗塞、心瓣膜病引起的心脏功能不全、肺炎、肺栓塞、休克、颅内病变等都能导致肺水肿。实验表明KGF可能通过上调Na+-K+离子通道的表达，促进Na+-K+离子通道的跨上皮运输，促进肺急性损伤后肺泡液体的清除。KGF预先处理大鼠，对盐酸造成的肺损伤有保护作用。KGF能促进肺泡上皮II型细胞增殖，在急性肺损伤后的肺泡损伤修复中具有重要作用，是临床潜在的预防及治疗肺水肿的药物。
KGF与消化道损伤：KGF、KGFR在整个肠胃系统均有表达，能刺激肠胃系统上皮细胞增殖分化，降低胃酸分泌，具有治疗肠胃溃疡的功能。动物模型显示，放疗、化疗治疗癌症时预先用KGF处理还能起到保护肠胃的功能。
KGF与角膜损伤修复：角膜损伤修复过程中涉及许多生长因子，其中就包括KGF。在活体条件下，KGF可明显加快角膜上皮损伤恢复的速度，缩短了角膜上皮修复时间，可用于临床角膜疾病的治疗。
KGF与癌症：肿瘤的发生中上皮细胞明显增多，可能与KGF有关。胰腺癌、前列腺癌等癌症中KGF表达显著增加。KGF与KGFR结合还能促进卵巢癌上皮细胞的增殖及转移，在卵巢癌的发生过程中起着重要作用，KGF在乳腺癌的发生发展过程中起着类似作用。
KGF还被报道可治疗肿瘤放疗化疗引起的口腔黏膜炎；激活Nrf2信号通路并促进HO-1、NOQ-1、GCLC等抗氧化蛋白表达，对缺血再灌注引起的损伤具有保护功能，对紫外线引起的视网膜色素上皮细胞损伤也具有保护功能。
KGF市场应用
Palifermin
1、 药物：
Palifermin是人重组KGF因子，是经美国FDA认证的上市药物。肿瘤患者的放疗化疗时会导致胃肠道黏膜炎及口腔黏膜炎，Palifermin靶定口腔及胃肠道内膜上皮细胞与特定的上皮细胞表面受体相结合，从而刺激上皮细胞的增殖分化，增强细胞保护作用。
2、 化妆品
KGF是生物化妆品中常见的细胞因子，常用于高级护肤化妆品中，具有以下作用：
1）抗皱作用：直接作用于上皮细胞，有效启动肌肤细胞的再生和修复功能，抚平老化皱纹；
2）修复作用：日光晒伤、手术后的创面（如纹眉、纹眼线，纹唇，漂唇等）、衰老皮肤、祛斑后、暗疮治疗及其创面等具有全方位的修复作用；
3）保湿作用：快速恢复角质层保水能力，减缓肌肤内水分向体外的散失速度，修复皮肤的弹性与光泽；
4）抗敏作用：修复受损表皮角质层，降低皮肤敏感度，减少红血丝的形成。
参考文献
1. 金萍，李玉新，麻彤辉，何孟园。角质细胞生长因子的研究进展。生物工程进展【J】，2001.Vol.21.NO6
2. 宗宪磊，蔡景龙，姜笃银，王魏。角质细胞生长因子的研究进展。中国修复重建外科杂志【J】，2009年2月第2卷第2期。
晶诺生物具备成熟的蛋白质表达和纯化平台、细胞因子生物活性检测平台和严格的质控体系，提供高纯度高活性的KGF。
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